El colesterol VLDL desempeña un papel crucial como mediador en la formación de placas ateroscleróticas. La porción lipídica metabólicamente activa del VLDL se transfiere a las células de la pared arterial, donde puede oxidarse y dañar las paredes de los vasos sanguíneos. También puede retenerse dentro de la célula y, finalmente, depositarse en lesiones ateroscleróticas.

La porción lipoproteica del VLDL está compuesta en su mayoría por triglicéridos, que pueden eliminarse de la circulación a través de proteínas de transporte o metabolizarse para producir ácidos grasos libres. En adultos no diabéticos, la insulina regula el equilibrio entre los lípidos ricos en triglicéridos derivados del intestino y del hígado (quilomicrones). En pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, esta regulación falla, lo que lleva a una producción inapropiada de VLDL rico en triglicéridos en el hígado e hipertigliceridemia.

La síntesis de VLDL ocurre en el hígado y requiere la proteína hepática lipoproteína lipasa (LPL). La LPL hidroliza los triglicéridos en el VLDL para formar glicerol y ácidos grasos libres, que se transportan al tejido adiposo. Allí se transforman en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y posteriormente en lipoproteínas de baja densidad (LDL) para el metabolismo hepático o en la sangre. En algunos individuos, la actividad de la LPL hepática y el metabolismo de las lipoproteínas están desregulados debido a mutaciones en el gen que codifica la proteína lipasa lipoproteica. Esto resulta en una disminución de la actividad y niveles más altos de VLDL [83, 84]. Las mutaciones en el gen que codifica la apolipoproteína B hepática (apoB) también resultan en un aumento de los VLDL, así como en niveles más bajos de HDL y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

La resistencia a la insulina se asocia con variaciones en la composición y tamaño de las diferentes subclases de lipoproteínas. Se correlaciona con el contenido de fosfolípidos en VLDL grandes a extremadamente grandes e inversamente con los lípidos totales y los VLDL pequeños, así como con la expresión hepática de los factores de transcripción esterol reguladores del elemento de unión a proteínas-1c (SREBP-1c) y PPAR-a. La activación coordinada de SREBP-1c y la reducción de PPAR-a en un estado de resistencia a la insulina promueve la secreción de partículas de VLDL más grandes y enriquecidas en triglicéridos, lo que resulta en un mayor potencial aterogénico.

Entre los fosfolípidos que se encuentran en el VLDL, la fosfatidilcolina es el componente principal. Esta sustancia es un precursor de la fosfatidilcolina sintetizada por los hepatocitos. A diferencia del colesterol, la fosfatidilcolina no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, no es un componente vascular circulante importante. Sin embargo, es un sustrato para la oxidación por especies reactivas de oxígeno en el cerebro y puede contribuir a los accidentes cerebrovasculares isquémicos y al deterioro cognitivo. Por lo tanto, medir los fosfolípidos del VLDL es una herramienta importante para identificar a las personas en riesgo de estos trastornos. Esto puede ayudar a orientar las estrategias de tratamiento para reducir la producción hepática de fosfolípidos y mejorar la reactividad vascular y la aterogénesis. Además, un alto nivel de fosfolípidos del VLDL es un indicador de una función hepática deficiente y un factor de riesgo para la diabetes tipo 2.